Durante o congresso da American Society of Hematology (ASH), que ocorreu em San Diego (EUA) no final de 2018. a biofarmacêutica Amgen anunciou os primeiros resultados clínicos de estudos de fase 1, em que foram avaliadas a segurança e toxicidade de dois novos fármacos, as imunoterapias AMG 420 e AMG 330, que atuam respectivamente no tratamento de mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário e leucemia mieloide aguda (LMA) recidivada ou refratária. Ambos os tratamentos usam como mecanismo de ação a tecnologia BiTE^®, uma abordagem desenvolvida pela Amgen que estimula o próprio sistema imunológico do paciente a atacar as células tumorais.    

“Com base no sucesso com a única imunoterapia BiTE^® já aprovada e disponível para pacientes com leucemia linfoblástica aguda, o blinatumumabe, a Amgen está enfatizando o compromisso com o potencial dessa tecnologia, avançando o desenvolvimento de aproximadamente uma dúzia de novas moléculas em alvos tumorais hematológicos e tumores sólidos (outros tipos de câncer) na esperança de continuar a oferecer avanços significativos para pacientes necessitados”, disse o Dr. David M. Reese, vice-presidente executivo de Pesquisa e Desenvolvimento da Amgen. “Estamos encorajados pelos resultados iniciais das imunoterapias BiTE^® em investigação, AMG 420 e AMG 330, especialmente quando consideradas no contexto desses pacientes intensamente pré-tratados, muitos dos quais ficaram sem opções de tratamento disponíveis. Estamos ansiosos para compartilhar mais resultados do nosso pipeline BiTE^® em encontros médicos futuros.”

Sobre o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo com AMG 420

Estudo de Fase 1 de escalonamento de dose de AMG 420 (anticorpo biespecífico anti-antígeno de maturação de células B – BCMA e anti-CD3) em pacientes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário, para avaliar segurança, tolerância e atividade antitumoral de acordo com os Critérios de Resposta Uniforme para Mieloma Múltiplo do International Myeloma Working Group de 2006.

No estudo, 42 pacientes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refractário que apresentaram progressão após pelo menos duas linhas de tratamento anteriores (incluindo um inibidor de proteassoma e um imunomodulador) receberam AMG 420 em doses variadas [0,2 a 800 µg/dia (d)]. AMG 420 induziu respostas clínicas em 13 pacientes, incluindo respostas completas (CR) em sete pacientes. Quatro pacientes tratados na dose de 400 µg/d obtiveram respostas completas de doença residual mínima (DRM) negativas, significando que nenhuma célula de câncer foi detectável na medula óssea. A taxa de resposta objetiva com 400 µg/d foi de 70%, com seis pacientes ainda respondendo até 7,5 meses. Foi observada uma toxicidade limitante da dose até a dose de 400 µg/d.

Dos pacientes com eventos adversos (AEs) sérios (48%), 17 necessitaram de hospitalização e quatro tiveram hospitalização prolongada. AEs sérios incluíram infecções, polineuropatia periférica e um evento de cada: insuficiência hepática, insuficiência cardíaca, edema, obstrução biliar, compressão da medula espinhal, insuficiência renal e perda de peso. AEs sérios relacionados ao tratamento incluíram polineuropatia grau 3 em dois pacientes e edema grau 3 em um paciente. Foi observada síndrome de liberação de citocinas (CRS) em 16 pacientes. Neste estudo, a dose de 800 µg/dia foi determinada como não tolerável, já que dois dos três pacientes tratados com esta dose apresentavam toxicidades limitantes de dose. Dois pacientes morreram durante o curso do estudo devido a AEs considerados não relacionados ao tratamento.

“Estes primeiros dados em seres humanos de uma imunoterapia BiTE^® direcionada a BCMA mostraram evidências encorajadoras da atividade de AMG 420, sem toxicidades importantes até a dose de 400 µg/d em pacientes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário que receberam uma mediana de quatro terapias anteriores”, disse o Dr. Max S. Topp, professor do Hospital de Wuerzburg, Alemanha e investigador do estudo clínico de AMG 420. “Apesar dos recentes avanços no tratamento, o mieloma múltiplo continua a ser uma doença caracterizada por ciclos de recidiva e recorrência, exigindo terapias adicionais para ajudar a controlar a doença.”

O AMG 420 recebeu a designação de Análise Rápida pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, um processo projetado para facilitar o desenvolvimento e agilizar a revisão de drogas para tratar doenças sérias e preencher uma necessidade médica não atendida.

Sobre o tratamento de pacientes com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) com AMG 330

O estudo fase 1 de escalonamento de dose avaliou, 40 pacientes com LMA recidivada ou refratária que receberam AMG 330 (anticorpo biespecífico anti-CD33 e anti-CD3) em coortes de 12 doses com um intervalo de dose-alvo de 0,5 a 480 µg/dia. Os objetivos do estudo foram avaliar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de AMG 330 e estimar a dose máxima tolerada. Os resultados mostraram que dois pacientes no estudo clínico obtiveram CR na dose de 240 µg/d e dois pacientes obtiveram CR com recuperação incompleta do hemograma, um na dose de 240 µg/d e um na dose de 120 µg/d. As CRs não foram mantidas além de um ciclo de tratamento.

Os pacientes no estudo clínico receberam uma mediana de um ciclo de AMG 330 (intervalo: 1-6). AEs sérios foram observados em 73% dos pacientes (relacionados ao tratamento em 17 pacientes). Os AEs sérios mais comuns observados em mais de um paciente incluíram CRS (n = 11), neutropenia febril (n = 7), pneumonia (n = 4), leucopenia (n = 4), pirexia (n = 3), trombocitopenia (n = 3) e hematoma subdural (n = 2). Um paciente morreu no estudo devido à progressão da LMA e um devido a hemorragia intracraniana (nenhuma foi relacionada com o tratamento). Houve toxicidades dose-limitantes de CRS grau 2 e fibrilação ventricular grau 4 com uma dose alvo de 480 µg/d administrada como regime de etapa única.

“A maioria dos pacientes adultos com LMA não será curada com quimioterapia padrão, ressaltando a necessidade de opções de tratamento inovadoras para aqueles que recidivaram ou são refratários aos tratamentos disponíveis atualmente”, disseram Dr. Farhad Ravandi, Janiece e Stephen A. Lasher. professor de medicina e chefe de seção de Terapêutica de Desenvolvimento no Departamento de Leucemia da Universidade do Texas - MD Anderson Cancer Center e investigador do estudo clínico de AMG 330. “Esses dados iniciais são encorajadores, pois indicam que AMG 330 pode ter atividade antileucêmica em pacientes intensamente pré-tratados com LMA recidivada ou refratária, validando a necessidade de avaliação contínua da plataforma BiTE^® direcionada ao CD33.”